סקירה

טיפול בלימפומה עורית מסוג MF-CTCl עם חרדל חנקני - ניסיון השימוש בעולם האמיתי

חרדל חנקני (מכלוראתמין) הוכח כטיפול יעיל עבור MF מזה עשרות שנים והוא מומלץ על פי הנחיות בין לאומיות כטיפול קו ראשון ב-MF. חרדל חנקני ניתן בישראל כיום כג'ל Ledaga

מאת ד"ר אילן גולדברג וד"ר שמיר גלר, מרפאת לימפומות של העור במערך העור, המרכז הרפואי תל אביב על שם סוראסקי

לימפומת עור של תאי T היא סוג של סרטן שבו קיימת גדילה לא  מבוקרת בעור של תאי דם לבנים הנקראים לימפוציטים מסוג T.יMycosis Fungoides, MF הינו תת הסוג הנפוץ ביותר של לימפומת תאי T של העור. ככלל, הגורמים למחלה עדיין לא ידועים. המחלה שכיחה יותר בגברים והיא מאובחנת בדרך כלל בגילים 40-60.

בשלב הראשון של המחלה מבחינת מעורבות העור, נראים על פני העור כתמים שטוחים (שלב הטלאי, patch stage). הנגעים עלולים להופיע בכל אזור של הגוף, אך המקומות השכיחים יותר הם האזורים שאינם חשופים לשמש (חלק פנימי של הזרועות, ירכיים, צידי הגו העכוזים וכו'). בשלב השני של המחלה מבחינת מעורבות העור, הנגעים העוריים הופכים למורמים יותר (שלב הרובד, plaque stage). אצל חלק קטן מהחולים מתקדמת המחלה לשלבים המתקדמים יותר. אחד השלבים המתקדמים יותר הוא הופעת גושים בולטים שיכולים להתפתח לכיבים ולהזדהם (שלב הטומור ,tumor stage). בשלב מתקדם נוסף התפרחת נראית כשטחי עור אדומים שמערבים כמעט את כל עור הגוף (אריתרודרמה, erythroderma). בשלבים המתקדמים גדלים הסיכויים להתפשטות המחלה אל מעבר לעור, לבלוטות הלימפה, לדם ולאיברים פנימיים אחרים. כדי לקבוע את השלב המדויק של המחלה חשוב לקבוע את סוג הנגעים (טלאי, רובד, טומור) ושטח עור הגוף המעורב וכן יש צורך לבצע בדיקות דם ובדיקות הדמיה שונות כדי לבדוק אם המחלה מוגבלת לעור או מפושטת יותר.

לדוגמא, שלב IA הוא שלב שבו יש רק מעורבות עורית עם טלאים ורבדים בשטח גוף של פחות מ-10%. שלב IB הוא כמו IA אך בשטח גוף של מעל 10%. מרבית החולים (65%-85%) מאובחנים בשלבים הראשונים (IA/IB/IIA).

מקובל להתייחס אל mycosis fungoides כמחלה כרונית אשר אינה ניתנת לריפוי. המחלה פוגעת קשה באיכות החיים של החולים הן מבחינת התפקוד היומיומי והן מבחינה פסיכולוגית. מחלה בשלב  מתקדם, שבה יש  מעורבות של בלוטות לימפה, דם ואיברים פנימיים, מסכנת ומקצרת את חיי החולים.

כיוון שהמחלה לרוב אינה ניתנת לריפוי, מטרת הטיפול היא בעיקר לרסן את התקדמות המחלה ולהקל סימפטומטית תוך כדי מזעור תופעות הלוואי של הטיפול התרופתי.

קו ראשון של הטיפול לשלבים הראשונים של המחלה בהתבסס על הנחיות בין לאומיות (ESMO, EORTC, NCCN) כולל טיפולים מוכוונים לעור, כגון מתן מקומי של סטרואידים ורטינואידים בקרמים או משחות, פוטותרפיה (עם או בלי פסורלן) רדיותרפיה ומתן מקומי של כימותרפיה (ג'ל mechlorethamine / חרדל חנקני). הטיפולים הנ"ל יכולים להינתן כטיפול יחיד (מונותרפיה) או במשולב כתלות בהיקף הפגיעה בעור ובשלב המחלה.

בשלבים המתקדמים של המחלה הטיפול הינו סיסטמי (כדורים, זריקות או טיפול תוך ורידי) כגון זריקות אינטרפרון אלפא עם או בלי שילוב של טיפולים מקומיים מוכוונים לעור, כימותרפיה, טיפולים ביולוגיים, השתלת מח עצם ועוד.

חרדל חנקני (מכלוראתמין) הינו בעל פעילות אנטינאופלסטית ממשפחת ה-alkylating agents. הוא הוכח כטיפול יעיל עבור MF מזה עשרות שנים והוא מומלץ על פי ההנחיות הבין לאומיות המפורטות לעיל כטיפול קו ראשון ב-MF. חרדל חנקני ניתן בישראל כיום כג'ל Ledaga.

ג'ל Ledaga נמצא יעיל יותר מצורות אחרות של כלורומתין ופועל באופן מקומי לעיכוב מהיר של התרבות תאי T בעור. בשנים האחרונות צברנו בארץ ניסיון טוב בטיפול בלדגה בחולים שלנו, עם אחוזי תגובה ופרופיל בטיחותי טובים, תוך שיפור ניכר באיכות חיי החולים.

את הג'ל יש לשמור במקרר (2-8 מעלות צלזיוס). ניתן להשתמש בו תוך 30 דקות מהוצאתו מהמקרר, ולהחזירו ישירות בסוף הטיפול. ניתן להשתמש בתכשיר תוך 60 יום מניפוקו בבית מרקחת.

המחקר שהיווה בסיס לרישום התכשיר להתווית טיפול ב-MF בוצע על 260 חולים1. במחקר זה הראו שזמן טיפול ממושך יותר הגדיל את שיעור התגובה לטיפול. לפי ההמלצה ניתן להשתמש בתכשיר אפילו במשך שישה חודשים ומעלה, עד להשגת שיפור קליני.

תופעת הלוואי העיקרית מהטיפול הייתה דלקת עור למגע מהג'ל. לא נצפו תגובות חמורות מהטיפול ולא הייתה ספיגה סיסטמית של הג'ל. אין צורך בבדיקות הכנה לפני תחילת הטיפול ואין צורך במעקב מעבדתי במהלך הטיפול.

לדגה קיבלה בארה"ב אישור FDA ל-CTCL ב-2009 והתכשיר נרשם בישראל בספטמבר 2016 עם התוויה זהה לזו שאושרה על ידי ה-FDA לשלבים IA ו-IB לחולים שקיבלו בעבר טיפול מכוון לעור כטיפול יומי.

עם הניסיון הטיפולי במוסדנו, בארץ ובעולם, במשך השנים הפרוטוקול הטיפולי בלדגה בעולם האמיתי התרחב והותאם לכל מטופל לפי המהלך הקליני והתגובה שלו לטיפול.

לדגה ניתנת כטיפול יחיד ברוב המקרים, אך לעיתים ניתנת בשילוב עם טיפול סטירואידי (בעיקר לצורך הקטנת תגובת הגירוי והדלקת העורית), לעיתים בשילוב עם פוטותרפיה, רטינואידים וטיפולים אחרים.

הטיפול ניתן לרוב כטיפול יום יומי, אך לעיתים מתחילים את הטיפול בהדרגה עם המלצה לשימוש שלוש פעמים בשבוע, ועל פי התגובה לטיפול מחליטים אם נשארים בתדירות זו או שעולים לטיפול בכל יום. קיימות וריאציות שונות, כגון טיפול כל יומיים, או טיפול במשך 5 ימים רצופים מתוך כל השבוע וכו'. נהוג להתחיל מספר ימים במריחה של הג'ל על אזור קטן כמריחת מבחן לראות שאין רגישות.

ניתן לומר שכ-60% מהמטופלים בלדגה במוסדנו מטופלים בפרוטוקול טיפולי בתדירות נמוכה מפעם ביום. תופעת הלוואי השכיחה ביותר  שנתקלים בה במהלך הטיפול היא ללא ספק דרמטיטיס, דלקת עור שיכולה להיות איריטטיבית כגירוי עורי מהטיפול, או אלרגית. לעיתים נדירות מאוד יש שלפוחיות והתכייבויות. גרד והיפרפיגמנטציה גם הן  תופעות לוואי שנתקלים בה.

מהניסיון שנצבר למדנו שאם יש גירוי קל, ניתן להתגבר עליו בקלות על ידי  הורדת תדירות הטיפול או בעזרת שילוב עם תכשיר סטרואידלי. רק בתגובות החמורות ביותר יש צורך בהפסקת השימוש בג'ל.

חשוב לזכור את תופעת ה-unmasking, שבה בתחילת הטיפול (בדרך כלל בחודש הראשון לטיפול), מתחילים להיראות לעין נגעי MF אשר לא  נראו קודם לתחילת הטיפול. תופעה זו משווה מראה של "החמרה", שיכולה להתפרש בצורה לא נכונה ככישלון טיפולי עם התפשטות המחלה או כתגובה אלרגית או אחרת לתכשיר. תופעה זו נצפית לעיתים גם בהתחלת טיפול פוטותרפי.

מצד שני, בגלל תופעה זו יש רציונל במקרים מסוימים, בתחילת הטיפול (אחרי מספר ימים של מריחת המבחן), למרוח את תכשיר הלדגה על רוב שטח הגוף (ללא  מריחת הפנים), כדי לראות אם מתגלים אזורים נוספים מעורבים בגוף שבהם צריך להמשיך ולטפל. בהמשך הטיפול ניתן להתמקד בטיפול באזורים שהיו מעורבים בהתחלה ובאזורים שהתגלו כתוצאה מה-unmasking.

השימוש הממוצע בחודש הוא ב-1-2 שפופרות של לדגה אך הכמות עשויה להיות גדולה יותר אם ישנו טיפול בשטחי גוף נרחבים.

היתרון בשימוש ב-Ledaga הוא העובדה שבזכות השימוש בו אפשר  להימנע משימוש ארוך טווח בסטרואידים מקומיים והפחתה בתופעות הלוואי של טיפול ממושך זה. כמו כן, הטיפול נוח ומאפשר טיפול עצמי בבית וחוסך הגעה תכופה למרכזים רפואיים לטיפול, וכמובן הוספה של אלטרנטיבה טיפולית מוכוונת לעור נוספת לטיפולים אחרים, לפני שמגיעים לצורך בטיפולים סיסטמיים.

reference: 

1. Lessin SR et al. JAMA Dermatol 2013;149:25–32.

נושאים קשורים:  סקירה,  לימפומת עור של תאי T,  Mycosis Fungoides,  Ledaga,  חרדל חנקני