חדשות

שימוש במודל שמרים לפיתוח תרופות יעילות למחלות מטבוליות גנטיות נדירות

חוקרים באוניברסיטת תל אביב פיתחו פלטפורמת מחקר חדשנית שתשמש לפיתוח תרופות עבור מחלות נדירות כגון פנילקטונוריה, טירוזינמיה, מחלת סירופ מייפל (MSUD) והומוציסטינוריה

מימין לשמאל צוות המחקר. ד״ר אדי פיצ׳נוק, ד״ר דנה לאור, ד״ר חמוטל אנגל וד״ר אבי רווה

חוקרים במעבדתו של פרופ' אהוד גזית במחלקה למיקרוביולוגיה מולקולרית וביוטכנולוגיה, בפקולטה למדעי החיים באוניברסיטת תל אביב, פיתחו פלטפורמת מחקר חדשנית המבוססת על היצורים החד-תאיים שמרים. מטרת הפלטפורמה שפותחה: לחקור את מנגנוני המחלות המטבוליות התורשתיות הנדירות, ביניהן: פנילקטונוריה, טירוזינמיה, מחלת סירופ מייפל (MSUD) והומוציסטינוריה. הפלטפורמה תשמש לכן לפיתוח תרופות למחלות אלו.

כיום, בהיעדר טיפול, גורמות המחלות הללו לתופעות חמורות ביותר: פגיעה רב-מערכתית, הידרדרות נוירולוגית, פרכוסים, מוגבלות שכלית ולעתים אף אוטיזם. הטיפול העיקרי המוכר כיום הוא דיאטה חריפה, שקשה מאוד לעמוד בה לכל החיים.

החוקרים מצאו שהגורמים העיקריים לנזק הם מבנים עמילואידיים רעילים הנוצרים בתאים. מבנים אלה מוכרים גם ממחלות נוירולוגיות קשות כאלצהיימר ופרקינסון.

עוד גילו שטיפול באמצעות מעכבי עמילואידים ידועים, כמו חומצה טאנית - חומר טבעי המופק מצמחים - יכול למנוע את היווצרות המבנים העמילואידיים בתאי השמר וכך את תמותת התאים. בעקבות הממצאים המעודדים מאמינים החוקרים שעבודתם עשויה לשמש בסיס לפיתוח תרופות יעילות למחלות הגנטיות הקשות.

את המחקר הובילה ד"ר דנה לאור בשיתוף המרכז לפיתוח תרופות באוניברסיטת תל אביב. דו"ח פורסם החודש  בכתב העת  Nature Communications.

פרופ' גזית: "עמילואידים הם מבנים הנוצרים בתהליך של הרכבה עצמית. זמן רב ידוע שהם קשורים למחלות קשות של מערכת העצבים המרכזית כמו אלצהיימר, פרקינסון, ALS והנטינגטון. ניסויים קודמים במעבדה שלנו הוכיחו שהם מאפיינים גם מחלות מטבוליות גנטיות.

"במחלות אלו נפגע גן שאחראי על ייצור אנזים-מפרק מטבוליט - חומר המשתתף בתהליכי חילוף החומרים בגוף. בהיעדר האנזים הזה מצטברות בגוף כמויות גדולות של אותו מטבוליט והצטברותו מובילה ליצירת המבנים העמילואידים שעלולים לגרום לנזקים קשים.

"לכל יילוד בישראל נערכות בדיקות לגילוי כמה מהמחלות המטבוליות, כיוון שרק גילוי מוקדם יכול למנוע נזק חמור. נכון להיום, לחלק ניכר מהמחלות אין טיפול יעיל. החולים חייבים להימנע כל חייהם מצריכת מזונות המכילים את החומר שגופם איננו מסוגל לפרק".

במחקרים קודים שבוצעו במעבדתו של פרופ' גזית נבדקו מבני העמילואידים בתוך מבחנות במעבדה. בעבודת ההמשך הנוכחית ביקשו החוקרים לבחון את הצטברות העמילואידים בתוך תא חי. לשם כך פיתחו מודל של שמרים – האורגניזמים החד-תאיים המשמשים אותנו בדרך כלל לאפייה ולייצור משקאות אלכוהוליים. אלא ששמרים חולקים עם האדם חלק ניכר מהגנום.

ד"ר לאור: "למודלים שמריים מהסוג הזה יש יתרונות רבים במחקר. הם אף עומדים מאחורי שלושה פרסי נובל שהוענקו בעשור האחרון. אנחנו בחרנו בהם כיוון שניתן לבצע מניפולציות גנטיות באופן זריז, יעיל ואמין, ובנוסף, הם שימרו לאורך האבולוציה מסלולים מטבוליים חיוניים שקיימים בכל היצורים החיים, וכמובן גם באדם".

לשם כך יצרו החוקרים מוטציה במערכת השמרית, בגנים שאחראים על ייצור אנזימים המפרקים את המטבוליט החיוני אדנין. בהיעדר האנזימים המפרקים, הצטברו בתא השמר מולקולות של אדנין, שהתקבצו למבנים עמילואידיים וגרמו למותו של התא.

"בדקנו שמרים עם רמות שונות של אדנין. גילינו שעד רמה מסוימת, האדנין איננו הורג את התא, אבל אז, בבת אחת, כשהוא עובר רמה מסוימת, התא מת. ההסבר לכך הוא שדרושה רמה מסוימת של אדנין כדי להניע תהליך של הרכבה עצמית שבו נוצרים המבנים העמילואידיים. המבנים הללו – ולא האדנין כשלעצמו – הם שהורגים את התא".

בהמשך העבודה הוסיפו החוקרים למערכת שבנו חומצה טאנית, חומר טבעי המופק מצמחים. ידוע שהוא מעכב את היווצרות העמילואידים. ואכן, המבנים הרעילים לא נוצרו ותמותת תאי השמר נמנעה.

"המחקר שלנו יכול לשמש פלטפורמה לפיתוח תרופות למחלות מטבוליות תורשתיות ונדירות הגורמות סבל רב לחולים ושלרובן אין כיום פתרון זמין ונוח", הדגישה ד"ר לאור.

"כל מחלה לכשעצמה נדירה, אך ביחד הן מהוות חלק ניכר מכלל התחלואה במחלות גנטיות מולדות. במקום דיאטה קיצונית לכל החיים, אנחנו מבקשים לפתח תרופות וטיפולים נגישים עבור חולים אלה. בעקבות הצלחת המחקר הראשון שנעשה במודל השמרי, הגשנו בקשה לרישום פטנט והצלחנו לגייס מימון מטעם האוניברסיטה כדי להמשיך בפיתוח הטכנולוגיה הזאת. בכוונתנו להמשיך לפתח עוד מודלים שמריים עם מוטציות למחלות מטבוליות נוספות וכך להיעזר בהם כדי לנסות לגלות תרופות פוטנציאליות שיוכלו לשפר ללא היכר את איכות חייהם של החולים ואף להציל חיים".

נושאים קשורים:  פרופ' אהוד גזית,  ד"ר דנה לאור,  המרכז לפיתוח תרופות באוניברסיטת תל אביב,  חדשות,  מחלות מטבוליות,  מחקר ישראלי
תגובות