בעשרים השנים האחרונות חלה התקדמות משמעותית בטיפול בסרטן גרורתי. כניסתם של טיפולים מכווני מטרה והתרחבותה של האימונותרפיה חוללו שינוי מהותי בהאטת התקדמות המחלה (progression free survival, PFS) ואף בהארכת תוחלת החיים של המטופלים (overall survival, OS). אולם למרות ההתקדמות שחלה בתחום, עדיין מהססים להשתמש במונח "ריפוי" בעת שמגדירים עם המטופל את אופק הטיפול ואת הפרוגנוזה, עם כל ההשלכות הנפשיות, הפסיכולוגיות והסוציאליות שכרוכות בסוגיית הריפוי ותוחלת החיים.

כיצד להגדיר ריפוי?

הגדרה קלינית של ריפוי מתבססת על תגובה מלאה וארוכת טווח לטיפול כפי שנמדדת בשיטות הדמייתיות, בשילוב עם סמני גידול בגידולים שבהם הם מהווים פרמטר למעקב. אולם הגדרה זו מעוררת שאלות מהותיות. האם החיפוש אחר "תגובה מלאה" לטיפול, הגדרה המוכרת לנו היטב מהמעקב אחר חולים המטופלים בכימותרפיה, נכון גם לגבי טיפולים אימונותרפיים, בהם ההגדרות והקריטריונים לתגובה שונים? מהו משך התגובה הנדרש על מנת להניח ריפוי?

הגדרת ריפוי אינה תלויה רק בסוג הגידול, אלא גם בטיפול אותו קיבל החולה. רוב הטיפולים האונקולוגיים המקובלים – ובכללם הקרנות, כימותרפיה וטיפולים מכווני מטרה – פועלים באופן ישיר על הגידול, בעוד הטיפול האימונותרפי משפיע על הגידול באמצעות הפעלה של מערכת החיסון. כתוצאה מכך, השפעת האימונתרפיה עשויה להימשך גם לאחר תקופת הטיפול הפעיל, כיוון שמערכת החיסון מפתחת מנגנוני זיכרון ותגובה ממושכת. נקודה חשובה זו מבדלת אימונתרפיה מטיפולים מכווני מטרה מולקולריים שבהם, ככלל, הפסקת טיפול תגרור לא פעם חזרה מיידית של המחלה. לדוגמה, בטיפול באימטיניב בחולי CML שהגיבו תגובה מולקולרית מלאה, הסיכוי לחזרת המחלה כעבור שנה הינו 60%. [1]. לעומת זאת, בקרב חולים שהגיבו תגובה מלאה לטיפול במעכבי נקודות בקרה, ניתן להפסיק את הטיפול בצורה בטוחה [2]. נראה שההשפעה ארוכת הטווח של האימונותרפיה נובעת מ"תכנות מחדש" של מערכת החיסון. מנגנונים כגון תאי זיכרון והתפשטות אפיטופיים מאפשרים הפעלה של מערכת החיסון נגד הגידול גם כאשר התרופה כבר אינה ניתנת [3]. בכך נעוץ ההסבר לאופייה הייחודי של התגובה והסיכוי לריפוי בחולים שקיבלו טיפול אימונתרפי.

המהפכה בתחום המלנומה הממארת

רוב החולים בסרטן גרורתי אינם נכללים בקבוצה של מצבים בני-ריפוי. מלנומה גרורתית הייתה אחת הדוגמאות הקיצוניות לכך. זוהי מחלה עמידה לכימותרפיה ולטיפול קרינתי, עם זמן הישרדות חציוני של פחות משנה בעידן שקדם לטיפולים החיסוניים או מכווני המטרה [4].

תמונה זו השתנתה מיסודה עם פרסומם של מחקרים שהדגימו הארכה בתוחלת החיים של חולים במלנומה שטופלו בחוסם CTLA-4, איפילימומאב [5-7]. אנליזה משולבת של מעקבים ארוכי טווח אחר החולים שהשתתפו במחקרים השונים הראתה הישרדות חציונית של 11.4 חודשים, אולם קבוצת חולים קטנה הראתה תגובה ארוכת טווח לטיפול, עם שיעור הישרדות ל-3 שנים של 22% [7].

במחקרים אלו נצפתה תופעה המכונה "אפקט הזנב" או "השטחת עקומת ההישרדות". בקבוצת המטופלים ששרדו לטווח ארוך תחת טיפול אימונתרפי, "זנב" עקומת ההישרדות, חלה ירידה משמעותית בהיארעות של מקרי מוות נוספים כתוצאה מהמחלה, ולמעשה עקומת ההישרדות "התיישרה". דפוס זה, שחזר על עצמו גם במחקרים שבחנו את יעילותם של חסמי PD-1, עשוי להעיד על פוטנציאל ריפוי, או לכל הפחות להצביע על תועלת מהטיפול שאינה משתקפת באופן מלא בפרמטרים המקובלים למעקב, כמו חציון הישרדות או שיעור ההישרדות לאחר מספר שנים בודדות [8].

בשלב הבא החלו להצטבר ראיות ליעילות גבוהה עוד יותר של טיפול בתרופות מקבוצת חוסמי PD-1. התרופה פמברוליזומאב הדגימה יעילות במחקר הפאזה הראשונה KEYNOTE 001י[9], הפאזה השנייה KEYNOTE 002י[10], ואף בהשוואה ישירה לאיפילימומאב במחקר הפאזה השלישית KEYNOTEי006 [14]. כמו כן, נרשמו תוצאות מרשימות לטיפול בתרופה ניבולומאב כמונותרפיה במחקר Checkmate 066 בהשוואה לכימותרפיה דקרבזין [11] וכן כמונותרפיה או בשילוב עם איפילימומאב, בהשוואה לאיפילימומאב בלבד במחקר CheckMateי067 [12].

תוצאות מעודדות ממעקב ארוך טווח הוצגו לאחרונה בכנס האיגוד האמריקאי לאונקולוגיה קלינית (ASCO). במעקב של חמש שנים אחר חולי מלנומה שטופלו בפמברוליזומאב במסגרת המחקר KEYNOTE 001, שיעור ההישרדות לאחר חמש שנים היה 34% בקרב כלל החולים ו-41% בקרב חולים שטופלו בפמברוליזומאב כקו טיפול ראשון. חציון ההישרדות היה 23.8 חודשים בקרב כלל החולים ו-38.6 חודשים בקרב חולים שטופלו בפמברוליזומאב כקו טיפול ראשון [13].

קריטריונים להישרדות ארוכת טווח ויישומם במחקרים בתחום המלנומה

השאלה המתבקשת היא האם השיפור שתואר בתוחלת החיים של החולים ו"אפקט הזנב" פירושם רק עיכוב נוסף, ולו גם מרשים, של הבלתי נמנע, או שמדובר בתופעה חדשה של ריפוי אמיתי של מחלה גרורתית?

בעוד ההגדרה לריפוי עדיין מעורפלת, האיגוד האמריקאי לאונקולוגיה קלינית (ASCO) והאגודה האירופית לאונקולוגיה רפואית (ESMO) קבעו קריטריונים להגדרת יתרון הישרדותי ארוך טווח במחקרים קליניים, במטרה להעניק עדיפות מיוחדת לאישור טיפולים העונים על קריטריונים אלו [15,16].

הגדרות היתרון עפ"י הקריטריונים הללו הן יחסיות בהשוואה לתרופה מתחרה, אינן מהוות הגדרה מוחלטת לריפוי מלא, אולם בעצם קיומן ניתן לראות את ההבנה והחשיבות המיוחסות לשינוי שחוללו הטיפולים האימונותרפיים בהבנת התועלת הקלינית האפשרית בטיפול בסרטן.

לסיכום, נראה כי יידרש מעקב ארוך שנים עד שניתן יהיה לדבר בוודאות על ריפוי במלנומה גרורתית, אולם המעקבים שנערכו לפרק זמן של עד חמש שנים במחקרים הראשונים לאישור הטיפולים במעכבי PD-1, מראים שיעורי הישרדות של 30%-40% מהחולים. בקרב חולים שהגיבו לטיפול, ובפרט בקרב אלו שהשלימו תוכנית טיפול מלאה של שנתיים, הסיכוי לחזרת המחלה קטן עוד יותר. "אפקט הזנב" ניתן לכימות באמצעות קריטריונים שמוכיחים תועלת ארוכת טווח מהטיפולים האימונותרפיים במלנומה. אם נוסיף תוצאות אלו לרושם הקליני המתקבל מהצטברות של מקרים רבים בקליניקה המטופלים בחוסמי PD-1 שבהם נראית תגובה מלאה וארוכת טווח, הרי שייתכן ואנו צופים בראשיתו של ריפוי מלנומה גרורתית.

תצפיות אלו הופכות את האתגר העומד לפתחנו לגדול עוד יותר. רק חלק מהחולים מגיבים לטיפול באימונותרפיה, וקבוצה קטנה עוד יותר מתוכם זוכה לתגובה מלאה. לאור הסיכוי לריפוי, אנו שואפים להגדיל את שיעור התגובה לטיפול באופן מרבי. אתגר נוסף הינו השגת תגובות דומות גם בגידולים נוספים המטופלים באימונתרפיה. המחקרים במלנומה גרורתית הינם בעלי טווח המעקב הארוך ביותר, אולם בקרוב יצטברו נתונים גם ממחקרים שנערכו בהתוויות אחרות. אנו מקווים שהיכולת להשיג תגובה ארוכת טווח ואף ריפוי בחלק מהחולים במלנומה גרורתית היא סנונית ראשונה המבשרת השגת תגובות כאלו גם בקבוצות נוספות של חולים במלנומה ובמחלות ממאירות גרורותיות אחרות.

ביבליוגרפיה:

1. Mahon FX, Réa D, Guilhot J et al. "Discontinuation of imatinib in patients with chronic myeloid leukaemia who have maintained complete molecular remission for at least 2 years: the prospective, multicentre Stop Imatinib (STIM) trial.", Lancet Oncol. 2010 Nov;11(11):1029-35.
2. Robert C, Ribas A, Hamid O et al. "Durable Complete Response After Discontinuation of Pembrolizumab in Patients with Metastatic Melanoma." J Clin Oncol. 2018 Jun 10;36(17):1668-1674.
3. Gulley JL, Madan RA1, Pachynski R. "Role of Antigen Spread and Distinctive Characteristics of Immunotherapy in Cancer Treatment", J Natl Cancer Inst. 2017 Apr 1;109(4).
4. Balch CM, Gershenwald JE, Soong SJ et al. "Final version of 2009 AJCC melanoma staging and classification.", J Clin Oncol. 2009 Dec 20;27(36):6199-206.
5. Hodi FS, O'Day SJ, McDermott DF et al. " Improved survival with ipilimumab in patients with metastatic melanoma.", N Engl J Med. 2010 Aug 19;363(8):711-23.
6. Robert C, Thomas L, Bondarenko I et al, "Ipilimumab plus dacarbazine for previously untreated metastatic melanoma." N Engl J Med. 2011 Jun 30;364(26):2517-26.
7. Schadendorf D, Hodi FS, Robert C et al. " Pooled Analysis of Long-Term Survival Data from Phase II and Phase III Trials of Ipilimumab in Unresectable or Metastatic Melanoma." J Clin Oncol. 2015 Jun 10;33(17):1889-94.
8. Ribas A, Hersey P, Middleton MR et al. "New challenges in endpoints for drug development in advanced melanoma.", Clin Cancer Res. 2012 Jan 15;18(2):336-41.
9. Hamid O, Robert C, Daud A et al. "Safety and tumor responses with lambrolizumab (anti-PD-1) in melanoma.", N Engl J Med. 2013 Jul 11;369(2):134-44.
10. Ribas A, Puzanov I, Dummer R et al. " Pembrolizumab versus investigator-choice chemotherapy for ipilimumab-refractory melanoma (KEYNOTE-002): a randomised, controlled, phase 2 trial.", Lancet Oncol. 2015 Aug;16(8):908-18.
11. Robert C, Long GV & Brady B. "Nivolumab in previously untreated melanoma without BRAF mutation.", N Engl J Med. 2015 Jan 22;372(4):320-30.
12. Wolchok JD, Chiarion-Sileni V, Gonzalez R et al. "Overall Survival with Combined Nivolumab and Ipilimumab in Advanced Melanoma.", N Engl J Med. 2017 Oct 5;377(14):1345-1356.
13. Hamid O, Robert C, Daud A et al. " 5-year survival outcomes in patients (pts) with advanced melanoma treated with pembrolizumab (pembro) in KEYNOTE-001." [abstract], presented in ASCO annual meeting, June 2018, Chicago, USA.
14. Long GV, Schachter J, Ribas A et al. "4-year survival and outcomes after cessation of pembrolizumab (pembro) after 2-years in patients (pts) with ipilimumab (ipi)-naive advanced melanoma in KEYNOTE-006.." [abstract], presented in ASCO annual meeting, June 2018, Chicago, USA.
15. Schnipper LE, Davidson NE, Wollins DS et al. "Updating the American Society of Clinical Oncology Value Framework: Revisions and Reflections in Response to Comments Received.", J Clin Oncol. 2016 Aug 20;34(24):2925-34.
16. Cherny NI, Dafni U & Bogaerts J. " ESMO-Magnitude of Clinical Benefit Scale version 1.1.", Ann Oncol. 2017 Oct 1;28(10):2340-2366.